与以往爱丽丝系列的动作爽片路线完全不同,本片没有复刻任何一部游戏的完整剧情,而是发生在《生化危机》世界观中的全新原创故事,时间线大致与《生化危机2》相同。主角布莱恩(奥斯汀·艾布拉姆斯 饰)是一名普通的医疗速递员。他下班前接了一趟额外的活,把医疗包裹送到浣熊市。途中出了意外,他被卷进病毒失控后的杀戮和异变。同一时间,女友怀孕的消息压在他身上,他还没想好怎么面对。一趟本该在交付时结束的工作,变成了必须自己熬过去的一整夜。导演扎克·克雷格明确表示,他不想重讲里昂的故事,也不打算复刻原版游戏剧情,而是要回归系列最本初的生存恐怖氛围——让一个“完全超出自己能力范围的普通人”去经历浣熊市的那场灾难。